L'histoire de Eternal Darkness : Sanity's Requiem tourne autour d'Alex Roivas, une jeune femme enquêtant sur la mystérieuse mort de son grand-père. En explorant la vaste et sombre demeure familiale, elle découvre un ancien livre, le "Tome d'Éternité", qui renferme des récits des expériences terrifiantes de différents personnages à travers les époques.